Risques infectieux

Risque infectieux global
Les données du registre national allemand de surveillance des biothérapies (Listing, 2005)6, et de la méta-analyse de Bongartz (2006) ont montré une augmentation du risque infectieux (environ d’un facteur 2) chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par biothérapies anti-TNF, sans différence significative entre Enbrel étanercept, Rémicade infliximab et Humira adalimumab.
Les données du registre national de la British Society of Rheumatology (Dixon, 2006) n’ont pas montré de sur-risque d’infections sévères chez les patients traités par TNFa par rapport à ceux recevant un traitement de fond après ajustement en fonctions des facteurs de risque initiaux.

Tuberculose
Evaluation du risque de tuberculose

Observatoire national RATIO (Tubach, 20057 et 20078) :
Observatoire prospectif mis en place en France en février 2004, pour une durée de 3 ans avec, pour objectif, le recensement des infections bactériennes sévères et des lymphomes observés chez les patients traités ou précédemment traités par anti-TNF
, quelle qu’en soit l’indication, et d’en identifier les facteurs de risque. Le recueil a été fait à partir de 486 services hospitaliers susceptibles de prescrire des anti-TNFa, les centres de pharmacovigilance et les laboratoires.
Tous les cas rapportés ont été validés par un comité d’experts. Pour chaque cas présent dans le registre, deux cas témoins ont été appariés, l’un traité ou ayant été traité par anti-TNF pour une polyarthrite rhumatoïde, une spondylarthrite ankylosante ou une maladie de Crohn et un témoin n’ayant jamais été traité par anti-TNFa. Après 3 ans, 45 cas de tuberculose ont été déclarés chez des patients traités par anti-TNF dont 3 traités par Enbrel étanercept, 23 par Rémicade infliximab, et 19 par Humira adalimumab. Il s’agissait de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde dans 29 cas, de spondylarthrite ankylosante dans 13 cas et de maladie de Crohn, d’artérite de Takyashu et de psoriasis dans 1 cas pour chacune de ces pathologies.

6 Listing J, Strangfeld A, Kary S, Rau R, von Hinueber U, Stoyanova-Scholz M et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum 2005; 52:3403-12.
7 Tubach F, Salmon-Ceron D, Ravaud P, Mariette X et al. The RATIO observatory: French registry of opportunistic infections, severe bacterial infections, and lymphomas complicating anti-TnF
therapy.
Joint Bone Spine. 2005 ;72:456-60.
8 Tubach F, Salmon D et al. Definitive results of the national French prospective RATIO 3-year observatory on tuberculosis in patients treated with TNF blockers : the risk persists but depends on drug. Abstract.ACR 2007 – ISAAC 2007.

Aucun patient n’avait reçu de prophylaxie anti-tuberculeuse avant de débuter le traitement par anti-TNF et 15 patients sur les 45 n’avaient pas fait de test tuberculinique (test Mantoux). Cependant, sur les 30 patients ayant fait le test, le résultat avait été < 5 mm pour 20 d’entre eux.
Note : à ce jour, il ne peut être tenu compte de ces résultats pour comparer les anti-TNFa dans la mesure où ils ont été publiés sous forme de résumé et où les données rapportées à l’exposition ne sont pas disponibles.

Registre national suédois ARTIS (Asking, 2005)9 :

Etude ayant inclus 2.500 patients traités par anti-TNF issus de 3 cohortes de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, dont 1.565 traités par infliximab et 983 par étanercept entre 1999 et 2001. Les données ont été comparées à 2 autres cohortes suédoises en population générale.
Durant cette période, les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde non traités par anti-TNF ont eu un risque de tuberculose 2 fois supérieur à celui de la population générale (IC95% = [1,2 ; 3,4]) et ceux sous anti-TNF un risque 4 fois supérieur (IC95% = [1,3 ; 12,0]) à celui des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sans anti-TNF. Quinze cas de tuberculose ont été rapportés entre 1999 et 2004 dont 9 sous infliximab (incidence : 1,5/1000 patients-années), et 4 sous étanercept (incidence : 0,8/1000 patientsannées). Deux cas ont été rapportés chez des patients ayant reçu les deux anti-TNF (incidence : 1,3/1000 patient-années).

Registre national anglais de la BSR (Dixon, 2006)10 :

Etude observationnelle prospective, ayant inclus 7.664 patients traités par anti-TNFa (étanercept, inflixumab et adalimumab) et 1.354 patients traités par traitement de fond, entre décembre 2001 et septembre 2005. L’incidence de la tuberculose a été moindre sous étanercept que sous infliximab et adalimumab : sur 10 cas de tuberculose rapportés, 2 sont survenus sous Enbrel étanercept (incidence: 0,5/1000 patients-années) et sous Rémicade infliximab (incidence : 1,5/1000 patients-années) et 1 sous Humira adalimumab (incidence : 0,9/1000 patients-années).

Registre de la société espagnole de rhumatologie (Gomez-Reino, 2003)11 :

Registre de la société espagnole de rhumatologie ayant inclus, entre février 2000 et février 2002, 1.540 patients traités par anti-TNFa. Il a été observé 118 cas d’infections dont 17 tuberculoses. Sur ces 17 patients ayant développé une tuberculose 15 avaient une polyarthrite rhumatoïde et tous étaient traités par infliximab (incidence : 1.893 cas pour 100.000 habitants en 2000 et 1.113 cas pour 100.000 habitants en 2001, l’incidence ayant été de 21 cas pour 100.000 habitants dans la population générale espagnole en 2000). Une autre cohorte espagnole a montré une incidence, ajustée à la population espagnole, de 95 cas pour 100.000 habitants entre 1990 et 2000 chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde non traités par anti-TNFa. Après la mise en place en 2002 de mesures de
prévention contre la tuberculose chez les patients traités par anti-TNFa, un seul nouveau cas a été enregistré.

Données des USA :

L’incidence de tuberculose aux USA chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par anti-TNF est supérieure à l’incidence de tuberculose chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde non traités par anti-TNF.
- Etude Wallis (2004)12 : étude réalisée à partir de la base de données de la FDA sur la notification des effets indésirables entre janvier 1998 et septembre 2002. Dans cette étude, le nombre de patients ayant développé une tuberculose a été 35/100.000 patients-années sous étanercept et de 144/100.000 patients-années sous infliximab.
L’adalimumab n’était pas encore commercialisé pendant cette période. Le délai médian d’apparition d’une tuberculose a été de 11,2 mois sous étanercept alors que 75% des tuberculoses rapportées sous infliximab sont survenues dans les 6 semaines suivant le début du traitement, 97% l’ayant été dans les 7 mois.
- Données de la NDB (National Data Bank for Rheumatic Disease, Wolfe, 200413) : Etude observationnelle sur 15.940 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde suivis entre janvier 2000 et juin 2002. Sur 15.940 patients inclus, 2.327 ont été traités par étanercept, 6.460 par infliximab
et 558 ont reçu étanercept et infliximab. Dans cette étude, le risque de développer une tuberculose chez les patients non traités par anti-TNF a été identique à celui de la population générale et estimé à 6,2 pour 100.000 patients-années.
Aucun cas de tuberculose n’a été rapporté chez les patients traités par étanercept de janvier 2000 à juin 2002 alors que, durant la même période, 4 cas de tuberculose ont été rapportés sur 6.460 patients traités par infliximab (incidence de 52,5 cas / 100 000 patients-années). Les
auteurs ont observé que tous ces cas étaient survenus chez des patients qui n’avaient pas fait de test tuberculinique avant traitement ou reçu de traitement prophylactique.

Autres infections dites opportunistes.

D’autres infections granulomateuses non tuberculeuses ont également été rapportées sous anti-TNF (étude faite à partir de la base de données de notification des effets indésirables de la FDA de janvier 1998 à septembre 2002, Wallis, 200413). Il s'agit d’infections à mycobactéries atypiques, d’aspergillose, d’histoplasmose, de candidose et de listérioses. Ces infections ont été moins fréquentes sous étanercept (incidence : 74/100.000 patients exposés) que sous infliximab (239/100 000 patients exposés, p