Revue générale : les biothérapies dans le traitement des maladies systémiques

21/12/2010 | Rhumatologie






L'arrivée des biothérapies, médicaments « intelligents », souvent bien tolérés et extraordinairement puissant, utilisés dans certaines indications précises (polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite...) a modifié le devenir de nombreux patients mais a aussi bouleversé l'approches thérapeutiques des maladies dites systémiques, depuis quelques années.

Dr M. de Bandt. Aulnay-sous-Bois

Le traitement des vascularites est mieux codifié grâce aux essais thérapeutiques et à une meilleure connaissance des mécanismes pathologiques.

Vascularites systémiques

- a-Anti-TNF.

Les inhibiteurs du TNF alpha ont été utilisés dans le traitement des vascularites avec ou sans ANCA, de certaines cryoglobulinémies mixtes essentielles, de la maladie de Horton ou de Takayasu et de la vascularite rhumatoïde. Cet usage semble légitime d'un point de vue physiopathologique compte tenu du rôle que semble jouer le TNF dans ces affections dont le profil cytokinique est schématiquement de « type TH1 ». Cependant les résultats obtenus sont contradictoires selon que l'on analyse les travaux ouverts et les travaux randomisés. En ce qui concerne les premiers il s'agit le plus souvent de petites séries et de travaux réalisés en ouvert (1, 2, 3, 4, 5) dont le résultat général bénéfique semble réel. Il s'agit en général de l'association d'un inhibiteur du TNF (étanercept ou infliximab) à un traitement conventionnel de la vascularite. Schématiquement les inhibiteurs du TNF alpha sembleraient permettre de « passer un cap » ou de surmonter une
situation difficile chez des patients en « échec thérapeutique », même si le nombre d'effets secondaires (en particulier infectieux) ne semble pas négligeable.

L'impression est totalement différente une fois que l'on analyse les travaux prospectifs randomisés. Deux études sont actuellement disponibles, une concerne la maladie de Wegener et une l'artérite de Horton (6,7).

L'étude menée par Stone au NIH (6) est une étude prospective randomisée double aveugle contre placebo, dont l'objectif primaire était de mesurer le nombre de patients souffrant de maladie de Wegener, en rémission depuis au moins 6 mois sous traitement et restant en rémission sous anti-TNF par comparaison avec un placebo. La rémission est définie par
un score d'activité de la maladie (Birmingham Vasculitis Activity Score) égal à zéro (sur une échelle de variation de 0 à 67), et ce pendant 6 mois. Les patients recevaient soit du placebo soit de l'Etanercept en plus du traitement classique de leur affection (glucocorticoïdes plus cyclophosphamide ou méthotrexate), puis les immunosuppresseurs étaient réduits de façon précise et prévue dans l'étude. Le suivi moyen fut de 27 mois pour la cohorte dans son ensemble. Parmi les 174 (96,6 %) patients qui ont pu être évalués, 126 (72,4 %) ont présenté une rémission durable, mais seulement 86 (49,4 %) ont eu une rémission persistante jusqu'à la fin de l'étude. Aucune différence ne fut observée entre les deux groupes en termes de nombre de patients en rémission par groupe (69,7 % vs. 75,3 %, P = 0.39), de nombre de patients avec une maladie d'activité faible (86,5 % vs. 90,6 %, P = 0.32), ou de durée de traitement nécessaire pour arriver à cet état de rémission. Des poussées de la maladie sont fréquentes dans les deux groupes : 118 dans le bras étanercept (23 sévères et 95 limitées) contre 134 dans le bras placebo (25 sévères et 109 limitées).

Le risque relatif de poussée est identique dans les deux groupes pour 100 personnes/année de suivi (0,89, P = 0,54). Les évènements indésirables sont aussi fréquents dans le groupe étanercept que le groupe placebo (56.2 vs. 57.1 %), par contre une proportion très anormale de cancers solides est observée chez les patients recevant l'étanercept par comparaison avec le groupe contrôle (p 0,001). Le rôle néfaste de l'association avec l'endoxan est souligné par les auteurs. Le second travail (7) est celui que G Hoffman présenté en plénière du congrès de l'ACR et publié depuis. Il s'agit des résultats d'une étude de phase II appréciant la tolérance et les bénéfices d'un traitement par infliximab chez des patients souffrant de maladie de Horton. Un groupe de 44 patients avec une artérite prouvée histologiquement reçoivent un traitement corticoïdes selon le protocole de la Mayo Clinic (40 à 60 mg en attaque et décrut peu à peu pour être interrompu au terme des 6 mois de traitement) et soit de l'infliximab (doses de 5 mg par kg selon le schéma classique, total de 8 perfusions) soit un placebo. L'objectif primaire du travail est le nombre de patient en rechute à 22 semaines (définition de la rechute : réapparition d'un signe clinique d'artérite plus VS > 40 plus majoration des corticoïdes). Seize patients reçoivent le placebo et 28 le produit actif. Les deux groupes sont comparables sauf en ce qui concerne la fièvre et les signes visuels, plus fréquents dans le groupe placebo. Au terme des 22 semaines de l'analyse on ne note aucune différence en terme de nombre de patients sans rechute (50 vs 43 %), la dose totale de stéroïdes (3,1 vs 3,05 gr) et le délai de survenue de la première rechute ((84 vs 96 jours). Enfin les analyses répétées des biopsies temporales ne montre pas d'effet (étude en immuno histochimie) sur l'expression du TNF au sein de l'artère malade. A la lecture de ces résultats il n'apparaît pas que l'infliximab soit utile dans le traitement de la maladie de Horton.

Par ailleurs, à ce jour, aucun travail prospectif et méthodologiquement satisfaisant n'est disponible démontrant l'intérêt des inhibiteurs du TNF alpha dans la prise en charge des patients souffrant de maladie de Takayasu, de cryoglobulinémies essentielles, de vascularite de PR... etc.

« A ce jour, aucun travail ne démontre l'intérêt des inhibiteurs du TNF alpha dans la prise en charge des patients souffrant de maladie de Takayasu, de » cryoglobulinémies essentielles, de vascularite de PR... etc.

b-Stratégie anti-B

Dans les formes graves multi résistantes de ces maladies (vascularites avec ANCA) il est possible que les stratégies anti-B (rituximab (RTX) puissent être utiles, en particulier dans les vascularites avec ANCA.

Plusieurs études ouvertes (8, 9, 10, 11, 12) portant sur de petits effectifs ont en effet suggéré l'intérêt de la molécule dans cette indication. Le bénéfice est difficile à évaluer, certainement temporaire et probablement plus marqué dans les formes vasculitiques que dans les formes granulomateuses. Enfin chez ces patients fortement immunodéprimés le rapport « bénéfice/ risque » doit par ailleurs être longuement évalué Le groupe de Jayne (13) a analysé rétrospectivement des dossiers de 65 patients souffrant d'une vascularite ANCA et traités par RTX, ce qui est la plus grosse série publiée actuellement. Tous ces patients ont une déplétion B sous traitement. On note une réponse complète chez 75 % des patients (49/65), une réponse partielle chez 23 % (15/65), et aucune réponse chez un patient (2 %). Les doses de stéroïdes sont réduites d'une dose médiane de 12,5 mg/j à 9 mg/j après 6 mois (P = 0,0006). Le traitement immunosuppresseur est stoppé chez 37/60 patients (62 %).

Parmi les 49 patients qui ont une réponse complète, 28 (57 %) font une rechute dans un délai médian de 12 mois. Chez 52 % des patients qui rechutent une remontée des populations B est observée auparavant (14/27). Bien qu'une baisse des ANCA soit notée après le traitement RTX, une remontée de leur taux n'annonce pas une rechute.

La date de la rechute n'est pas influencée par l'administration du RTX (4 infusions de 375 mg/m2 chaque semaine, pendant 4 semaines) ou en 1 mg tous les 15 jours, ou encore la poursuite ou non de l'immuno suppression (37/60 patients, 62 %). Parmi ces patients, 38 reçoivent une seconde cure de RTX et une rémission est notée chez 32/38 (84 %). Une baisse des IgM est notée, alors que les taux d'IgG restent stables. Des effets secondaires sont observés chez 46 patients, dont deux fois une neutropénie grave. Pour ces auteurs le rituximab est efficace pour induire la rémission des patients avec une vascularite ANCA positive, sans qu'une différence ne soit observée entre les deux modes d'administration du produit. Poursuivre une immuno suppression à ce stade n'empêche pas les rechutes qui répondent bien à un retraitement. Ni la valeur des ANCA ni le taux des cellules B ne permet de guider le retraitement.

Le seul travail prospectif en ce domaine a été présenté à l'ACR 2009 (mais pas encore publié) et compare les béné-fices du RTX par rapport à l'endoxan. Il s'agit d'une étude multicentrique randomisée prospective double aveugle contre placebo évaluant un traitement par RTX (375 mg/kg x 4) plus placebo contre Endoxan per os (2 mg/kg/j) plus placebo de RTX. Une fois la rémission induite l'endoxan est remplacé par l'AZA. Tous les patients reçoivent la même dose de corticoïdes. L'objectif primaire est le nombre de patients en rémission (BIVAS/WG = 0) sevrés de corticoïde au 6° mois.

Un total de 197 patients (2/3 anti PR3 et 1/3 MPO ) est enrôlé. Le BIVAS moyen à l'entrée est de 8,4 (écart 3-19), les caractéristiques des patients sont identiques dans les deux groupes. Un total de 180 patients termine l'étude, 64 % de ceux dans le groupe RTX contre 55 % de ceux dans le groupe placebo (p = 0,21 ns) sont en rémission au 6° mois. Un total de 71 % dans le groupe RTX contre 62 % dans le groupe endoxan ont un BIVAS = 0 au 6° mois (p = 0,22, ns) avec une dose de prednisone 10 mg/j. Les effets secondaires rencontrés sont identiques dans les deux groupes, mais ils sont moins graves dans le groupe RTX et concernent moins de patients. Il n'est pas noté de différence de réponse en fonction des sous groupes de patients (avec ou sans atteinte rénale, hémorragie pulmonaire...). Fait intéressant le RTX semble plus efficace si le patient est en rechute de sa maladie (mais cela demande à être confirme à large échelle). En conclusion : le RTX est au mois aussi efficace que l'endoxan dans le traitement des poussées (et probablement des rechutes) des vascularites avec ANCA.


LES POINTS FORTS


Dans les études ouvertes, les inhibiteurs du TNF alpha sembleraient permettre de « passer un cap » ou de surmonter une situation difficile chez des patients en échec thérapeutique. > Le rituximab est au mois aussi efficace que l'endoxan dans le traitement des poussées des vascularites avec ANCA.

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Source: http://www.impact-sante.fr/