Y a-t-il une place pour d'autres biothérapies que les anti-TNFa dans la spondylarthrite ankylosante ?

11/01/2011 | Rhumatologie



La spondylarthrite ankylosante (SA) soufre d'un manque d'alternatives thérapeutiques lorsque les anti-TNFa sont en défaut, lors d'un manque de réponse ou d'un effet secondaire. Les biothérapies alternatives ont été très peu utilisées dans cette pathologie et ainsi, l'efficacité des anti-IL-1, anti-IL-6, anti-lymphocyte B ou inhibiteur des voies de costimulation reste à démontrer. Ces agents ont été évalués dans des essais ouverts sur des petites séries ne permettant pas de conclure quant à leur intérêt dans la SA. Des essais randomisés sont donc nécessaires et attendus. D'autres cibles thérapeutiques semblent intéressantes comme le blocage de l'IL-23.

Dr Éric Toussirot Service de Rhumatologie, pôle PACTE (Pathologies Aiguës et Chroniques, Transplantation, Éducation), CHU Hôpital Minjoz, Besançon. CIC Biothérapie 506, CHU Hôpital St-Jacques, Besançon. UPRES EA 4266 « Agents Pathogènes et Inflammation », Université de Franche-Comté, Besançon


Les trois agents anti-TNFa actuellement disponibles (infliximab, étanercept, adalimumab) ont fait la preuve de leur efficacité sur les différents modes d'expression de la SA, c'est-à-dire l'atteinte axiale, périphérique ou enthésiopathique. Globalement, ces traitements sont remarquablement actifs sur ces différentes manifestations cliniques. Ils agissent également sur certaines atteintes extra-articulaires et améliorent la qualité de vie des patients. Ils n'ont cependant pas fait la preuve de leur effet sur l'évolution des ossifications rachidiennes. Toutefois, cette situation thérapeutique idéale peut être mise en défaut en cas d'échec ou d'intolérance à ces agents. Pour l'instant, les alternatives thérapeutiques aux agents anti-TNFa sont limitées (1). Les traitements traditionnels ont une place plus que modeste (faible efficacité de la sulfasalazine dans les formes périphériques de SA) (2), la corticothérapie par voie générale ne donne pas de réponse probante, la corticothérapie locale (sacro-iliaques, articulation périphérique ou enthèse) a ses limites et le pamidronate IV est d'une efficacité contestée (1).

Situation d'échec et/ou d'intolérance aux anti-TNFa

Nous disposons dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) d'autres biothérapies que les anti-TNFa. Lorsque l'on est confronté à une situation d'échec aux anti-TNF a dans la SA, il se pose la question de l'utilisation de ces autres agents biologiques, bien que l'on soit hors autorisation de mise sur le marché. Pour parler d'échec aux anti-TNFa
dans la SA, il existe des critères de nonréponse thérapeutique que nous ne reprendrons pas. Cet événement est cependant peu fréquent, mais différentes situations sont possibles : non-réponse d'emblée (échec primaire), échappement progressif (échec secondaire) ou intolérance (effet indésirable sévère). Dans la situation d'échec primaire, la possibilité est naturellement de changer d'anti-TNFa (switch) (3). Pour la situation d'échec secondaire et en dehors du switch, la pratique nous a appris que l'on pouvait récupérer une réponse clinique en rapprochant l'administration de l'anti-TNFa (pour infliximab : rapprocher les perfusions toutes les 8-6 à 4 semaines ; pour l'adalimumab : rapprocher les injections SC tous les 10 jours ou toutes les semaines) ou augmenter la posologie (pour l'infliximab en passant de 5 à 7,5 voire 10 mg/kg, au prix toutefois d'une majoration du risque d'effet secondaire). Ces adaptations de posologie ou de fréquence d'administration n'ont cependant pas de support scientifique validé. Enfin, lorsqu'il s'agit d'un effet indésirable sévère imposant l'arrêt de l'anti-TNFa ou lorsque le patient a reçu les 3 agents actuellement disponibles, les alternatives sont épuisées. Dans un avenir proche, nous disposerons de 2 nouveaux anti-TNFa (certolizumab, golimumab) qui donneront de nouvelles possibilités. Dans le contexte d'échec/d'épuisement oud'intolérance aux différents agents anti-TNFa, peut-on proposer une autre biothérapie ?

Les différentes biothérapies partagent certaines contre indications et ainsi, en cas de sepsis sévère ou d'une néoplasie survenant sous anti-TNFa, il ne sera pas possible d'envisager un autre agent biologique..


Biothérapies en dehors des anti-TNF

Concernant la situation d'un effet secondaire sévère sous anti-TNFa, il faut d'abord examiner l'absence de contre-indication à l'utilisation d'une autre biothérapie. Les différentes biothérapies partagent en effet certaines contre indications et ainsi, en cas de sepsis sévère ou d'une néoplasie survenant sous anti-TNFa, il ne sera pas possible d'envisager un autre agent biologique. Il s'agit de contre-indications dont il faut nuancer l'application dans la « vraie vie », selon le type d'effet secondaire et le profil du patient.

Il existe différents agents biologiques en dehors des anti-TNFa actuellement disponibles sur le marché pour la PR. Il convient tout d'abord de se poser la question du rationnel de l'utilisation de ces agents dans le cadre de la SA, ce qui revient à s'interroger sur le rôle de telle ou telle cytokine ou de telle cellule ou voie d'activation
lymphocytaire dans la physiopathologie de la SA.

Ciblage de l'interleukine -1

Les taux circulants de l'IL-1b n'ont pas été retrouvés élevés dans la SA comparativement à des témoins atteints de pathologie rachidienne mécanique (4) et les biopsies de sacro-iliaques n'ont pas mis en évidence d'expression de l'ARNm de l'IL1 (5). On connaît en revanche l'association entre la susceptibilité au développement de la SA et le polymorphisme du complexe génique de l'IL-1 (6). C'est sur ce rationnel que reposent les essais de blocage de l'IL-1 dans la SA. Deux études en ouvert ont testé l'anakinra dans la SA et sont en fait décevantes : la première montre une amélioration sur un faible pourcentage de patients
(25 % de répondeur ASAS20) (7) ; la seconde des résultats plus favorables (67 % de répondeurs ASAS20) avec amélioration des signaux inflammatoires sur les enthèses en IRM (8) (Tableau 1).

Ciblage du lymphocyte B

Le lymphocyte B ne semble pas surreprésenté aux sites pathologiques de la maladie bien que des biopsies d'articulaires postérieures aient montré la présence de lymphocytes B, notamment chez les patients présentant des signes persistants d'inflammation (9). Le ciblage thérapeutique du lymphocyte B dans la SA a été réalisé dans quelques cas, donnant des renseignements limités : une observation rapporte le cas d'un patient ayant une agammaglobulinémie de Bruton et qui développe une SA sur terrain HLA-B27 positif. Un autre cas correspond à une SA développant un lymphome non Hodgkinien sous anti-TNFa et qui reçoit une chimiothérapie comportant du rituximab. Cependant, l'activité de la maladie reste élevée malgré ce traitement (10). Ces cas suggèrent que l'absence de lymphocyte B n'empêche pas le développement ou le maintien de l'activité de la maladie. D'autres cas ont été traités par rituximab, sans succès (11), ou avec un résultat favorable (12). Huit patients atteints de SA et faisant partie du registre français AIR ont reçu du rituximab avec dans l'ensemble, l'absence de résultats probants : 2 patients sur 8 étaient considérés comme répondeurs (13). Dans une étude ouverte sur 24 semaines, 20 patients atteints de SA ont reçu du rituximab. Il s'agissait de 10 patients en échec d'anti-TNFa et de 10 autres naïfs d'anti-TNFa. Le groupe naïf d'anti-TNFa présentait un meilleur taux de réponse comparativement au groupe en échec des anti-TNFa (réponse ASAS20 : 50 % vs 30 %, respectivement) (14) (Tableau 1).


Blocage des voies de costimulation

Bien que cela n'ait pas été spécifiquement analysé dans la SA, les lymphocytes contribuant aux lésions inflammatoires sont activés, mais les voies de costimulation précisément impliquées et leur niveau d'intervention sont inconnus. En revanche, il a été mis en évidence une augmentation dans le sérum de la forme soluble de CTLA-4 (molécule exprimée à la surface du lymphocyte T activé et régulant négativement l'activation lymphocytaire) chez des patients atteints de SA et de spondylarthropathie (SpA), comparativement à des sujets témoins (15). L'utilisation de l'abatacept (CTLA-4 -Ig) dans la SA est très limitée pour l'instant. Un patient atteint de SpA indifférenciée avec une atteinte axiale, périphérique et des manifestations d'enthésopathie et échappant aux 3 anti-TNFa a été traité par abatacept 750 mg/perfusion. Le résultat était spectaculaire : après 4 mois de traitement, les différents paramètres évalués étaient améliorés (BASDAI, BASFI, enthésopathies, nombre d'articulations gonflées et douloureuses, paramètres biologiques inflammatoires, intensité de l'hypersignal sur l'IRM des sacro-iliaques) ; après 12 mois de traitement, le patient était en rémission (16). Six patients atteints de SA axiale ont été traités par abatacept selon le schéma habituel avec une amélioration progressive du BASDAI (17). En revanche, sur une série de 15 patients naïfs d'anti-TNFa et 15 autres en échec des anti-TNFa, aucune réponse satisfaisante n'était notée avec des taux de réponse ASAS20 de 26 et 20 %, respectivement (18) (Tableau 1).



Ciblage de l'interleukine 6

Les taux circulants d'IL-6 sont élevés chez les patients SA comparativement à des sujets avec atteinte rachidienne mécanique et corrèlent fortement avec l'activité et la sévérité de la maladie (4). Des cellules exprimant de l'IL-6 ont été observées au niveau de biopsies de sacro-iliaques provenant de 4 patients avec une forme récente et active de SA (19). En dehors d'un cas clinique rapportant l'efficacité d'une combinaison d'un anticorps chimérique anti-IL-6 et d'un anticorps anti-CD4 chez un patient ayant une SpA réfractaire aux traitements conventionnels et avant l'ère des anti-TNFa (20), et un second correspondant à une arthrite réactionnelle multirésistante traitée avec succès par tocilizumab (21), il n'existe aucune donnée sur le blocage de l'IL-6 dans la SA. Des essais avec cet agent biologique et un autre anticorps anti-IL-6 sont actuellement en cours.

On voit bien le caractère limité des résultats des biothérapies en dehors des anti-TNFa dans la SA. Les données portent sur des effectifs limités, parfois sur de simples cas cliniques et les patients ont toujours été traités en ouvert, sans comparateur placebo, ne permettant aucune conclusion sur l'efficacité et l'intérêt de ces molécules dans la SA. Les patients traités avaient d'autre part une durée d'évolution ancienne. La tolérance à ces molécules était globalement bonne. Selon ces données très préliminaires, il est donc actuellement prématuré de proposer à nos patients ces biothérapies alternatives en cas d'échec/ d'intolérance aux anti-TNFa. Des essais randomisés et contrôlé versus placebo sont donc indispensables pour définir l'intérêt de ces traitements dans la SA (certains sont déjà en cours : abatacept,
tocilizumab, autre anticorps anti-IL-6). Mais en dehors de ces biothérapies qui sont actuellement disponibles dans la PR, existe-il d'autres pistes thérapeutiques dans la SA ?

D'autres traitements potentiels pour la spondylarthrite ankylosante ?

Le blocage de l'IL-1 et du lymphocyte B ne semblent pas effectif dans la SA, du moins avec les agents thérapeutiques à notre disposition et selon la méthodologie utilisée (études ouvertes). Toutefois, d'autres agents bloquant cette cytokine et le lymphocyte B sont en développement. Si l'anakinra ne semble pas actif dans la SA, les autres agents bloquant l'IL-1 (canakinumab, rilonacept) mériteraient certainement d'être testés. Les autres agents ciblant le lymphocyte B ainsi que ses cytokines d'activation (BAFF, APRIL) pourraient éventuellement faire l'objet d'essai d'intervention thérapeutique. Mais à côté de ces pistes déjà explorées, certaines cytokines semblent impliquées dans la SA, notamment l'IL-23. Cette cytokine contribue à la différenciation des lymphocytes TH17, producteur d'IL-17, de TNFa et d'IL-6, cytokines impliquées dans les réactions inflammatoires de la SA. D'autre part, le polymorphisme du récepteur de l'IL-23 est associé à la susceptibilité au développement de la SA (tout comme à celle du psoriasis et de la maladie de Crohn) (22). Un anticorps anti-IL-23 (ustekinumab) a démontré son efficacité dans le psoriasis (23). Le ciblage de l'IL-23 dans la SA semble donc l'une des pistes les plus intéressantes pour l'instant. D'autres voies thérapeutiques sont envisageables comme le ciblage des voies de signalisation cellulaire (dont les essais thérapeutiques sont déjà bien avancés dans la PR), voire la régulation épigénétique de la production des cytokines à activité pro-inflammatoire comme le TNFa (24). La boucle serait ainsi bouclée.

À côté de ces pistes déjà explorées, certaines cytokines semblent impliquées dans la SA, notamment l'IL-23..



RÉFÉRENCES


1. Toussirot E. RéfleXions Rhumatologiques, 2009 ; N° 122 : 362-6.2. Ferraz MB, Tugwell P, Goldsmith CH, Atra E. J Rheumatol. 1990 ; 17 : 1482-6.3. Coates LC, Cawkwell LS, Ng NW, Bennett AN, Bryer DJ, Fraser AD et al. Rheumatology, 2008 ; 47 : 897-900.4. Gratacos J, Callado A, Filella X, Sanmarti R, Canete J, Liena J et al. Br J Rheumatol, 1994 ; 33 : 927-31.5. Braun J, Bollow M, Neure L, Seipelt E, Seyrekbasan F, Herbst H et al. Arthritis Rheum, 1995 ; 38 : 499-505.6. Sims AM, Timms AE, Bruges-Armas J, Burgos-Vargas R, Chou CT, Doan T et al. Ann Rheum Dis, 2008 ; 67 : 1 305-9.7. Haibel H, Rudwaleit M, Listing J, Sieper J. Ann Rheum Dis, 2005 ; 64 : 296-8.8. Tan AL, Marzo-Ortega H, O'Connor P, Fraser A, Emery P, McGonagle D. Ann Rheum Dis, 2004 ; 63 : 1041-5.9. Appel H, Kuhne M, Spiekermann, Ebhardt H, Grozdanovic Z, Köhler D, et al. Arthritis Rheum, 2006 ; 54 : 2845651.10. Baeten D, Kruithof E, Berban M, Tak PP. Arthritis Rheum, 2008 ; 58 : 730-33.11. Wendling D, Augé B, Streit G, Toussirot E, Mathieu SJoint Bone Spine, 2008 ; 75 : 510-1.12. Rodriguez-Escalera C, Fernadez-Nebro A. Rheumatology, 2008 ; 47 : 1732- 33.13. Nocturne G, Dougados M, Constantin A, Richez C, Sellam J, Simon A et al.Ann Rheum Dis, 2010 ; 69 : 471-2. 14. Song IH, Heldmann F, Rudwaleit M, Listing J, Appel H, Braun J et al. Arthritis Rheum, 2010, 62 : 1290-7. 15. Toussirot E, Saas P, Deschamps M, Pouthier F, Perrot L, Perruche S et al. Arthritis Res Ther, 2009 ; 11 : R101. 16. Olivieri I, D'Angelo S, Mennillo GA, Pistone G, Scarano E, Padula A. Ann Rheum Dis, 2009 ; 68 : 151-2. 17. Compaore C, d'Agostino MA, Belmiloud S, Le PArc JM, Berban M. Rev Rhum, 2009 ; 76 : 1132 (résumé). 18. Song IH, Heldmann F, Rudwaleit M, Haibel H, Weiss A, Braun J et al. .Ann Rheum Dis, 2010 ; 69 (Suppl 3) : 60 (résumé). 19. Francois RJ, Neure L, sieper J, Braun J. Ann Rhem Dis, 2006 ; 65 : 713-20. 20. Wendling D, Racadot E, Toussirot E, Wijdenes J. Br J Rheumatol, 1996 ; 35 : 1330. 21. Tanaka T, Kuwahara Y, Shina Y, Hirano T, Kawai M, Ogawa M et al. Arthritis Rheum, 2009 ; 61 : 1762-4. 22. Rahman P, Inman RD, Gladman DD, Reeve JP, Peddle L, Maksymowych WP. Arthritis Rheum, 2008 ; 58 : 1020-5. 23.
Krueger G, Langley R, Leonardi C, Yeilding N, Guzzo C, Wang Y et al.
for the CNTO 1275 Psoriasis Study Group. N Engl J Med 2007 ; 356 :
580-92. 24. Toussirot E, Khan KA, Herbein G. Clin Epigenet, 2010 ; 1 : 3-6


Source: http://www.impact-sante.fr/