Mise au point 04/07/2011 | Rhumatologie

Thérapie cellulaire en rhumatologie : où en est-on ?

La thérapie cellulaire est porteuse de nouveaux espoirs en rhumatologie alors que l'arthrose ne bénéficie toujours pas de traitements de fond capable de faire reculer anatomiquement la maladie et que les biothérapies utilisées dans la PR sont limitées par des effets secondaires infectieux, une perte d'efficacité au cours du traitement et une rechute immédiate à l'arrêt du traitement.

Pr Christian Jorgensen. Directeur de l'unité INSERM 844, Institut des neurosciences, (INM), CHU Saint Éloi, Montpellier

Christian Jorgensen est l'un des principaux acteurs de la recherche d'immunothérapies innovantes en rhumatologie en France. Il est notamment le directeur scientifique du projet européen de recherche collaborative ADIPOA visant à développer une nouvelle thérapie cellulaire pour lutter contre l'ar throse du genou.

Quels sont les outils de thérapie cellulaire dont nous disposons aujourd'hui ?

Aujourd'hui, la thérapie cellulaire en rhumatologie peut être médiée par 4 types cellulaires distincts : les lymphocytes T régulateurs, les cellules dendritiques, les cellules souches adultes et les chondrocytes. Elle se propose de « régénérer » des tissus défectueux en prélevant les cellules d'un patient et en les modifiant en dehors de l'organisme pour leur conférer de nouvelles propriétés thérapeutiques. Les Induced Pluripotent Stem Cells (IPS) sont également une piste de recherche intéressante.

Pourquoi et comment les lymphocytes T sont-ils utilisés ?

Les maladies autoimmunes sont caractérisées par une rupture de tolérance due à un déséquilibre entre l'efficacité et le nombre de T régulateurs et le nombre de lymphocytes T effecteurs (TH1 et TH17) responsables de la production des cytokines inflammatoires (TNFa, IL1, IL6, IL17). L'idée a donc germé de corriger ce déséquilibre en amplifiant la population de T régulateurs. Pour cela, la société TXCELL a développé une astuce technologique qui permet d'amplifier sans intervention extérieure les populations régulatrices spécifiques d'un antigène donné. En pratique, 20 ml de sang sont prélevés au patient et mélangés à des cellules nourricières qui expriment des cocktails de facteurs de croissance adaptés, en présence de collagène. Au bout de quelques semaines sont obtenus des clones de LT régulateurs autologues spécifiques du collagène. Après une procédure de purification et un contrôle qualité, le tout est réinjecté au patient. Cette technologie est validée par l'Afssaps. Elle est déjà disponible en clinique dans la maladie de Crohn et un essai de phase I est en cours dans la PR. Si l'efficacité de ce procédé s'avérait supérieure ou que la tolérance était meilleure comparée à un anti-TNF, une AMM serait probablement obtenue d'ici 5 ans. Autre piste : des chercheurs allemands d'Heidelberg ont fabriqué un anticorps très astucieux capable de reconnaître les T régulateurs et de les activer.
« La thérapie cellulaire se propose de « régénérer » des tissus défectueux en prélevant les cellules d'un patient et en les modifiant en dehors de l'organisme pour leur conférer de nouvelles propriétés thérapeutiques. »

Qu'en est-il de la vaccination par les cellules dendritiques ?

La vaccination par les cellules dendritiques a été largement développée dans le cancer mais aussi dans le lupus ou la PR.

Les cellules dendritiques sont des cibles de choix car elles sont les chefs d'orchestre de la réponse immunitaire. L'objectif de cette vaccination est de rééduquer le système immunitaire en manipulant des cellules dendritiques ex-vivo pour les rendre tolérigènes aux autoantigènes (citrulline...) puis de les réinjecter au patient.

L'amplification des cellules dendritiques est réalisée à partir de monocytes sanguins en présence de cocktails de cytokines. Cette immunothérapie active a montré son efficacité dans les modèles expérimentaux comme l'arthrite au collagène. Un essai clinique de phase 1 est en cours en Angleterre.

Et en ce qui concerne les cellules souches ?

Il existe deux types des cellules souches, les cellules souches embryonnaires et les cellules souches adultes. Les cellules souches embryonnaires (ES) sont des cellules totipotentes mais elles posent des contraintes éthiques, des problèmes de rejet et leur reprogrammation à partir du système embryonnaire n'est pas totalement maîtrisée.

Les cellules souches adultes, les cellules stromales, sont une alternative intéressante. Elles existent essentiellement dans la moelle osseuse, le tissu adipeux, et les muscles mais il n'est pas inintéressant de savoir qu'il en existe aussi dans le cartilage (-3 %). Ces cellules sont pluripotentes. Elles sont capables de se différentier notamment en tissu cartilagineux ou en tissu osseux ce qui peut être intéressant dans des pathologies comme l'arthrose et l'arthrite pour régénérer un tissu. Autre avantage, elles possèdent des propriétés immunosuppressives. Elles expriment un certain nombre de facteurs anti-inflammatoires, en particulier l'antagoniste de l'IL1, l'IL1Ra.

L'utilisation de matrices, biocompatibles, dégradables, non immunogènes pour cultiver les cellules souches et l'ajout d'un facteur de croissance permet de produire du cartilage. Un essai est actuellement en cours aux États-Unis sur cet aspect régénérateur. Il a montré un effet antalgique chez cinquante patients souffrant d'arthrose précoce. Un éventuel effet structurel reste à démontrer. De notre côté, fin 2011, nous allons démarrer un essai avec un consortium européen (ADIPOA) dont le but est de réinjecter des cellules stromales d'origine adipocytaire dans les articulations malades de patients arthrosiques (voir encadré).

En dehors de l'aspect régénératif, les cellules souches adultes sont testées pour leurs propriétés immunomodulatrices dans d'autres maladies auto-immunes, comme la maladie de Crohn, le lupus ou la sclérose en plaque. Des projets sont également à l'étude dans la sclérodermie et dans la PR qui à ma connaissance n'ont pas commencé. Dans ces indications, le traitement est réalisé par injections intraveineuses.

Y a-t-il des risques associés à l'utilisation des cellules souches mésenchymateuses ?

À ce jour, il n'a jamais été rapporté d'effets secondaires graves après injection de cellules mésenchymateuses alors que des milliers de patients ont été traités dans des indications différentes (prévention des rejets des greffes, support d'hématopoïèse, insuffisance cardiaque, maladie de Crohn...). Mais comme pour tout nouveau traitement, les agences sont particulièrement attentives à ce que les produits soient de qualité, homogènes et qu'il y ait une standardisation parfaite.
« En dehors de l'aspect régénératif, les cellules souches adultes sont testées pour leurs propriétés immunomodulatrices. »



Parlez-nous de la thérapie cellulaire par les chondrocytes...

La société Tigenix (Levain, Belgique) a reçu une AMM européenne en 2009 pour l'autogreffe de chondrocytes destinée à la réparation du cartilage des condyles fémoraux (Chondrocelect). Le procédé consiste à déposer une pastille de périosote ou de biomatériel avec les chondrocytes sur la surface lésée dans le but de tapisser la cavité, et de reconstituer une matrice normale puis un cartilage.

Des essais contrôlés ont montré une supériorité à un an en termes clinique sur le phénomène douloureux et cytologique, sur la qualité du substituant (biopsies). C'est assez convaincant mais la question aujourd'hui est le coût (milliers d'euros). Autres bémols, l'efficacité n'est significative que sur une lésion unique de moins de 4 cm². D'autre part, les résultats sont moins bons chez les patients ar thro siques de plus de 50 ans. Le succès du traitement nécessite un cartilage sain et un environnement compatible.

Quelles sont les principales recherches effectuées au sein de votre unité ?

Nous sommes devenus l'un des principaux centres d'expertise d'immunothérapie sur la région sud. Nous travaillons sur les deux versants, la partie recherche et la partie clinique avec le développement et la coordination d'essais cliniques originaux. Un réseau national « groupe de recherche GRIMIT de thérapie cellulaire et biomatériaux basée sur les MSC » que j'anime c'est mis en place en 2010. L'objectif de l'unité Inserm 844 est le développement d'immunothérapies innovantes de la polyarthrite rhumatoïde (PR), à partir des connaissances fondamentales acquises sur les interactions entre les cellules mésenchymateuses, les cellules dendritiques et les lymphocytes T impliqués dans l'induction et la régulation de cette pathologie autoimmune inflammatoire. Dans un premier temps, nous avons développé des vecteurs viraux afin d'exprimer des gènes thérapeutiques et validé cette approche dans des modèles expérimentaux d'arthrite au collagène. Nous avons également démontré la faisabilité d'utiliser des cellules dendritiques (DC) pour moduler la réponse autoimmune caractéristique de cette pathologie. Parallèlement, nous avons développé une méthode d'expansion des cellules souches mésenchymateuses (CSM) dans la perspective de combiner la réparation du cartilage, la sécrétion in vivo de molécules thérapeutiques et les propriétés immunosuppressives de ces cellules dans l'ar thrite. Nos chercheurs tentent de découvrir qu'elles sont les molécules importantes impliquées dans la différenciation, quels sont les biomatériaux les plus adaptés et travaillent sur la validation préclinique de ces cellules.
ADIPOA : une thérapie cellulaire pour lutter contre l'arthrose

Le projet ADIPOA financé par la Commission Européenne est un programme de recherche innovant qui vise à valider un nouveau traitement de l'arthrose par l'utilisation des cellules souches adipocytaires (Cellules graisseuses ou ASC). Ce projet coordonné par le Centre Hospitalier Universitaire (CHRU) de Montpellier fait intervenir 11 partenaires français et étrangers (Hôpitaux, laboratoires, Universités, PME). Jusqu'ici, la première année de recherche a permis de déterminer le profil et le mécanisme d'action des cellules adipocytaires in vitro et de valider l'effet protecteur des ASC sur le cartilage chez le lapin et la souris atteints d'arthrose. La deuxième année a pour objectif de valider l'innocuité et l'efficacité du traitement chez l'Homme. Pour cela, trois doses d'ASC (2 millions, 10 millions et 50 millions) vont être injectées en intra-articulaire. Les patients seront ensuite suivis cliniquement et par IRM. Le projet est prévu sur 4 ans. Si l'innocuité et de l'ef-ficacité du traitement sont avérées, une phase II sera lancée.

Aude LECRUBIER

Source: http://www.impact-sante.fr/