Que faire après l'échec d'un anti-TNFa dans le rhumatisme psoriasique ? 08/09/2011 | Rhumatologie http://www.impact-sante.fr

Trois anti-TNFa sont actuellement disponibles dans le rhumatisme psoriasique : l'etanercept, l'infliximab et l'adalimumab. Que faire en cas d'échec ? Quelles sont les alternatives thérapeutiques en cas d'échec d'un premier anti-TNFa ?

Dr Julien Paccou, Pr René-Marc Flipo. Service de Rhumatologie, CHRU Lille

Nous disposons de 3 anti-TNFa actuellement commercialisés dans le rhumatisme psoriasique (RP). Il s'agit de l'etanercept depuis 2003, de l'infliximab depuis 2004 et de l'adalimumab qui a obtenu une AMM en 2005 dans le traitement du RP. Concernant l'etanercept, quelques études ouvertes anciennes avaient laissé entrevoir une efficacité dans le RP mais c'est en 2000 qu'un essai randomisé comportant 60 sujets a permis de mettre en évidence son efficacité (1). Le critère principal de cette étude était le critère PsARC à 3 mois avec une réponse obtenue pour 87 % des sujets traités par etanercept contre 23 % dans le groupe placebo (p 0,001). Les critères ACR20 et PASI75 permettaient également de retrouver une efficacité thérapeutique. Une deuxième étude de phase III publiée en 2004 et regroupant 205 sujets a mis en évidence à 3 mois une efficacité en se basant sur le critère principal ACR20 avec une réponse obtenue chez 59 % des sujets traités contre 15 % dans le groupe placebo (p 0,001) (2). Cette étude a bénéficié d'une extension en ouvert à 1 an et à 2 ans permettant de retrouver une efficacité structurale grâce aux évaluations radiographiques après 1 et 2 ans de traitement (3).

Concernant l'infliximab, c'est tout d'abord l'étude IMPACT 1 qui a démontré son efficacité chez 104 sujets avec à 16 semaines une réponse de type ACR20 chez 65,4 % des sujets traités contre 9,6 % dans le groupe placebo (p 0,001) (4). L'extension en ouvert de cette étude à 1 an a permis de retrouver un taux de réponse ACR20 de 73,1 % (5). L'évolution était également favorable avec des taux de répondeurs PsARC et PASI (50, 75 et 90) Satisfaisants. Concernant l'efficacité structurale, celle-ci a été retrouvée avec 84,3 % des patients sans progression significative à 1 an (6). L'étude IMPACT 2 a démontré à 24 semaines chez 200 sujets une réponse satisfaisante en se basant sur le critère ACR20 à 14 semaines (7). L'efficacité a été retenue chez 58 % des patients traités contre 11 % dans le groupe placebo (p 0,001). Une efficacité structurale a également été retrouvée grâce à la réalisation de radiographies des mains et des pieds à T0 et à la 24e semaine avec une évaluation selon le score de Sharp modifié (8).


Concernant l'adalimumab, il s'agit de l'étude ADEPT qui est une étude contrôlée, randomisée réalisée en double aveugle et ayant inclus 313 sujets dont 151 dans le groupe adalimumab 40 mg toutes les deux semaines (9). L'évaluation selon les critères principaux ACR20 et le score de Sharp modifié a permis de retrouver une effi- cacité clinique à la 12e semaine et une efficacité structurale à la 24e semaine. L'efficacité structurale était présente à la fois sur le score de pincements et sur le score d'érosions.

Une revue de la littérature concernant l'utilisation des anti-TNFa dans le RP a été réalisée jusqu'en mai 2007 par Saad AA et al. (10). Il s'agit d'une revue de la littérature avec méta-analyse ayant regroupé 6 essais contrôlés randomisés réalisés en double aveugle contre placebo sur au moins 12 semaines. Le critère principal d'effi- cacité de cette méta-analyse était le taux de répondeurs ACR20 entre 12 et 16 semaines. Deux études concernaient l'adalimumab, 2 études l'etanercept et enfin 2 l'infliximab. Les résultats poolés ont été exprimés selon le risque relatif (RR) en comparant les anti-TNFa au placebo. Pour le critère ACR20, le RR sous anti-TNF était de 4,3 (3,2-5,8), pour le score ACR50, le RR était de 10,4 (6,4-16,9) et pour le critère ACR70, le RR était de 16,5 (6,7-40,4). Il est important de noter qu'il n'y avait pas de différence d'efficacité entre les différents anti-TNFa que ce soit pour le critère ACR 20, 50 ou 70, mais c'était également le cas pour le taux de répondeurs PsARC pour lequel un RR de 2,6 (2,22-3,04) a été retrouvé. Les données de tolérance n'ont pas permis d'observer non plus de différence significative entre les 3 agents anti-TNFa pour les événements indésirables et notamment pour le risque infectieux.
Qu'est-ce qu'un échec ?

L'échec peut correspondre à plusieurs situations qui conduisent à envisager un changement de thérapeutique : La survenue d'une inefficacité primaire : c'està-dire l'absence de réponse à un anti-TNFa au bout de 3 mois de traitement.

Une inefficacité secondaire ou échappement : Il s'agit d'une perte de l'efficacité obtenue initialement.

Des effets indésirables ou une intolérance. Il s'agit d'événements allergiques, infectieux voire la survenue d'effets paradoxaux...

L'échec peut correspondre à plusieurs situations qui conduisent à envisager un changement de thérapeutique


- Cet échec thérapeutique est-il fréquent ?

Pour répondre à cette question, il est nécessaire d'étudier le taux de maintien thérapeutique des anti-TNFa dans le RP et au-delà des essais thérapeutiques. Il est donc nécessaire d'analyser l'expérience des registres ou des études dites de « vraie vie ». Tout d'abord, nous disposons du registre danois DANBIO (11). Il s'agit d'un registre prospectif mené de 2000 à 2009 et regroupant 764 patients avec un âge moyen de 47 ans et comportant 52 % de femmes. Les patients dans 42 % des cas ont été traités par adalimumab, 34 % par infliximab et 24 % par etanercept : Ce sont les critères ACR à 6 mois qui ont été utilisés avec un taux de répondeurs ACR20 de 59 %, ACR50 de 45 % et ACR70 de 24 %. Le résultat le plus intéressant concerne le taux de maintien thérapeutique qui est égal à 70 % à 1 an et à 57 % à 2 ans. La médiane de survie du traitement dans cette étude était de 2,9 ans. Nous disposons également des données issues du registre de la Société Britannique de Rhumatologie (BSR) (12). Il s'agit d'un registre établi de 2002 à 2006 regroupant 596 patients dont l'âge moyen était de 45,7 ans. Ce registre regroupait 53 % de femmes. Les traitements employés étaient l'etanercept chez 333 patients, l'infliximab chez 171 patients et l'adalimumab chez 92 patients. Le critère principal de jugement était le taux de répondeur EULAR à 6, 12 et 18 mois. Il est important de noter que 68 % des patients étaient sous méthotrexate. Le taux de répondeurs EULAR à 6 mois était de 75,8 % (pour 480 patients) et le taux de répondeurs EULAR à 12 mois était de 70,3 % (pour 441 patients). Concernant ces deux registres, nous retrouvons donc un taux de maintien thérapeutique proche, soit de l'ordre de 70 % à 1 an. Il est donc nécessaire d'évaluer les alternatives thérapeutiques pour les patients en « échec ».
Quelles sont les alternatives thérapeutiques en cas d'échec d'un 1er anti-TNFa ?

- Augmentation de la posologie ou réduction de l'intervalle des injections ?

Concernant l'infliximab et l'adalimumab, nous ne disposons pas de données concernant cette stratégie thérapeutique. Pour l'etanercept, nous disposons de données indirectes issues de l'étude PRESTA qui est une étude contrôlée, randomisée, réalisée en double aveugle, d'une durée de 12 semaines avec 12 semaines supplémentaires en ouvert (13). Cette étude a permis d'étudier chez 752 sujets deux modes de prescription lors de l'initiation thérapeutique. Tous les sujets étaient naïfs d'anti-TNFa. Chez 379 sujets, pendant 12 semaines l'etanercept a été utilisé à raison de 50 mg × 2 par semaine et chez 373 sujets l'utilisation de l'etanercept à raison de 50 mg/sem. Après 12 semaines de cette thérapeutique, tous les patients recevaient de l'etanercept à 50 mg/sem. Le recrutement au cours de cette étude a été effectué par les dermatologues (psoriasis en plaques, surface = 10 %). L'atteinte articulaire devait être = 2 atteintes articulaires et le diagnostic de rhumatisme psoriasique était porté grâce aux critères de Moll et Wright.

Les critères principaux de cette étude concernaient les critères ACR 20, 50 et 70 et le critère cutané PASI 75. À l'inclusion, on retrouvait 63 % d'hommes âgés en moyenne de 47 ans. La durée moyenne d'évolution de la maladie cutanée était de 19 ans et de 7 ans pour l'atteinte articulaire. Le PASI moyen initial était égal à 19,4. On retrouvait une réponse PASI 75 de 70 % dans le groupe double dose et de 62 % dans le groupe simple dose à la semaine 23 (p 0,05). Concernant le taux de répondeurs ACR et le taux de répondeurs PsARC, il n'y avait pas de différence significative entre les deux groupes de traitement. Il n'y a donc pas d'intérêt à utiliser une posologie de 50 mg deux fois par semaine pour observer l'efficacité sur le rhumatisme. Il ne s'agit donc pas d'une étude portant sur des sujets en échec d'un anti-TNFa avec une augmentation de la posologie de l'etanercept. Pour autant, elle nous donne des arguments indirects peu favorables à envisager cette option thérapeutique en cas d'échec de l'etanercept à la posologie habituelle.

- Association d'un anti-TNFa avec un DMARD classique ?

Concernant l'association d'un anti-TNFa avec le léflunomide, la salazopyrine ou encore la ciclosporine, nous ne disposons d'aucune donnée dans la littérature à l'exception de rares cas cliniques. Concernant l'association du méthotrexate avec un anti-TNFa, l'intérêt de cette association reste controversé.

Tout d'abord, si on se base sur les essais thérapeutiques et si on reprend les études concernant le développement de l'etanercept, l'étude IMPACT 1, l'étude IMPACT 2 et l'étude ADEPT la stratification selon l'association ou pas avec une prescription de méthotrexate a été réalisée et dans toutes ces études aucune différence significative n'a été mise en évidence sur l'efficacité articulaire.

Concernant l'étude ADEPT à 48 semaines, une analyse concernant le score PASI 50 a permis de mettre en évidence une différence significative du bras adalimumab avec méthotrexate contre le bras sans méthotrexate. Concernant les résultats à 1 an de l'étude IMPACT 2 en analysant l'ef-ficacité structurale, un bénéfice supérieur a été retrouvé avec une différence médiane de 0,5 (0-1,5) (p 0,001).

Néanmoins en se référant au registre suédois SSATG (analyse réalisée entre avril 1999 et septembre 2006), un rôle favorable de la coprescription du méthotrexate sur la réduction des arrêts pour effets indésirables a été retrouvé [HR = 0,24 (0,11-0,52)] (p 0,001), mais pas pour les arrêts pour inefficacité [HR = 1,39 (0,61-3,18)] (14). L'analyse des facteurs prédictifs de survie de traitement par régression logistique et après ajustements retient la coprescription de méthotrexate, le taux initial de CRP élevé et le type d'anti-TNFa (etanercept vs infliximab) comme facteurs en faveur de la survie du traitement. Concernant le registre danois DANBIO, quand on analyse les facteurs prédictifs de la réponse on retrouve l'élévation de la CRP (sur la réponse ACR70), le sexe masculin ou encore un traitement concomitant par méthotrexate comme étant des facteurs prédictifs d'une meilleure réponse.

Au total, l'intérêt de l'association du méthotrexate aux anti-TNFa reste controversé : - il n'y a pas d'intérêt démontré au cours des essais thérapeutiques sur l'efficacité clinique articulaire ; - il y a un bénéfice possible d'un point de vue structural et cutané ; - l'analyse des registres permet de retrouver le méthotrexate comme facteur prédictif d'une meilleure réponse initiale et d'un meilleur taux de survie. Enfin, nous ne disposons d'aucune donnée démontrant l'intérêt de l'adjonction d'un traitement de fond classique à un anti-TNFa dans la situation d'un patient RP en échec de ce dernier en monothérapie.


- La rotation des anti-TNFa dans le rhumatisme psoriasique

Citons tout d'abord, une première étude rapportant en 2006 12 observations rétrospectives de spondylarthropathies et comportant deux RP et permettant de mettre en évidence l'efficacité potentielle de la rotation de l'infliximab vers l'etanercept en cas d'échec du 1er anti-TNF (15). Une deuxième étude en 2007 longitudinale, prospective et réalisée entre décembre 2001 et décembre 2006 a regroupé 165 spondylarthropathies (16). Vingt-deux patients avaient reçu plus d'un anti-TNFa avec un suivi supérieur à 6 mois pour le second traitement. Parmi ces patients, il y avait 7 spondylarthrites ankylosantes selon les critères de New York et 15 RP selon les critères de Moll et Wright. Les critères de réponse employés étaient le BASDAI 50 et les critères PsARC. La rotation de l'infliximab vers l'etanercept était une réussite dans 12 cas sur 15 et la rotation de l'etanercept vers l'adalimumab apportait une réponse satisfaisante dans 4 cas sur 7. Nous avons ensuite à notre disposition l'expérience de Leeds (17). Il s'agit d'une étude rétrospective ayant regroupé 60 sujets inclus selon les critères de Moll et Wright. Il y avait différentes formes articulaires (58 % de formes polyarticulaires, 30 % de formes oligoarticulaires et 12 % de formes mutilantes). Le méthotrexate a été prescrit chez 71,7 % des patients et 16,7 % étaient sous corticostéroïdes. Le DAS moyen était de 5,02 à l'initiation. Les données étaient complètes pour 62 des 87 prescriptions et 47 sujets ont bénéficié d'un seul anti-TNFa, 6 sujets de 2 anti-TNFa et 7 sujets de 3 anti-TNFa. Quand on analyse la réponse DAS28, on retrouve une réponse satisfaisante chez 71 % des patients après le 1er anti-TNFa, une réponse satisfaisante dans 58,8 % des cas après le deuxième anti-TNFa et une réponse satisfaisante dans 71,4 % des cas après le troisième anti-TNFa.
« Il y a donc à l'image de la polyarthrite rhumatoïde une efficacité potentielle de la réalisation d'une rotation entre anti-TNF a après échec d'un voire même de 2 anti-TNF a. »

Au cours de cette étude, aucun facteur prédictif de réponse n'a été individualisé. Une expérience Lilloise récemment publiée a également démontré l'intérêt des rotations d'anti-TNFa dans le RP (18). Cette étude a regroupé 99 spondylarthropathies. Une réponse favorable à un deuxième anti-TNFa a été retrouvée dans 85,7 % des cas chez les 21 patients atteints de RP. Au cours du congrès de l'ACR 2010, des données issues du registre CORRONA ont été présentées (19). Il s'agissait d'un suivi sur 2 ans de 139 RP naïfs d'anti-TNFa avec une rotation signalée dans 22 % des cas et obtention d'une réponse ACR20 à 6 mois de 23 % et à 1 an de 29 %. L'une des études les plus intéressantes concernant la rotation d'un anti-TNFa vers l'adalimumab est l'étude STEREO regroupant initialement 442 sujets (20). Après 12 semaines de traitement 414 sujets ont pu être évalués et 161 après 20 semaines de traitement. Il s'agit d'une étude prospective observationnelle comportant des RP traités par adalimumab. Les réponses sont exprimées à la 12e et à la 20e semaine selon les critères ACR20, 50, 70 ou encore selon le DAS28. Dans cette population, 66 sujets ont bénéficié préalablement d'un autre anti-TNFa. Quand on compare les réponses des sujets ayant déjà eu un anti-TNFa ou n'en ayant pas eu préalablement, on n'observe pas de différence en terme d'efficacité. En effet, les résultats sont comparables avec une réponse ACR20 à 67 % dans le groupe ayant réalisé une rotation contre 74 % dans le groupe naïf d'anti-TNFa. Pour le critère ACR50, on a retrouvé une réponse dans 42 % des cas versus 51 % et pour le critère ACR70 une réponse favorable dans 25 % des cas contre 32 % traduisant donc des résultats comparables. Il y a donc à l'image de la polyarthrite rhumatoïde une efficacité potentielle de la réalisation d'une rotation entre anti-TNFa après échec d'un voire même de 2 anti-TNFa.

- Utilisation d'un agent biologique innovant ?

Utilisation d'un nouvel anti-TNFa : le golimumab (Simponi ®)

Nous disposons de l'étude intitulée GO-REVEAL (étude contrôlée, randomisée, en double aveugle versus placebo) ayant inclus un peu plus de 400 patients naïfs d'anti-TNFa avec comme critère principal le taux de répondeurs ACR20 à la 14e semaine (21). Les résultats de cette étude ont permis de mettre en évidence une efficacité clinique ainsi qu'une efficacité structurale du golimumab (22). Nous ne disposons d'aucunes données chez les patients en échec d'anti-TNFa. Ce nouvel anti-TNFa devrait être disponible en France en 2011. Le certolizumab pegol (Cimzia®) fait actuellement l'objet d'études contrôlées dans cette indication.

Utilisation de l'abatacept dans le rhumatisme psoriasique Un essai de phase II contrôlé versus placebo en double aveugle a été présenté lors de l'ACR 2009 (23). Les patients pouvaient avoir été antérieurement traités par anti-TNFa, ce qui était le cas de 29 à 51 % des patients selon les différents bras de l'étude avec in fine une amélioration rhumatologique plus importante chez les patients naïfs d'anti-TNF (réponse ACR20 56 % versus 30 %). Les résultats étaient favorables d'un point de vue structural également. Les données d'extension en ouvert à 1 an ont été présentées lors du congrès de l'ACR 2010 (24). Par contre, un autre essai de phase III a été récemment interrompu. Il ne semble donc pas que l'abatacept puisse être retenu à court terme comme une thérapeutique d'avenir dans le traitement du RP.

Utilisation du rituximab dans le rhumatisme psoriasique

Nous disposons d'une étude ouverte pilote présentée à l'EULAR 2010 regroupant 25 patients ayant un RP traité par rituximab selon la posologie employée dans la polyarthrite rhumatoïde (25). Seuls 15 patients ont complété l'étude avec un âge moyen de 57 ans et regroupant 58 % de femmes. Une maladie active initialement avec 28 articulations douloureuses et 15 gon-flées en moyenne était retrouvée. À noter que 64 % des patients avaient préalablement été traités par anti-TNFa, et 36 % étaient traités par le méthotrexate. Le taux de répondeurs à la 24e semaine était relativement décevant avec un taux de répondeurs ACR 20 de 30 %, d'ACR50 de 20 % et d'ACR70 de 5 %. L'amélioration apportée par le rituximab dans le RP semble donc modérée, mais si on observe le taux de répondeurs chez les patients naïfs d'anti-TNFa on retrouve un taux de réponse ACR20 plus élevé de 50 % pouvant suggérer une éventuelle alternative thérapeutique en cas de contre-indication aux anti-TNFa ou d'impasse thérapeutique.

Utilisation de l'ustekinumab

Nous disposons d'une étude de phase II en double aveugle versus placebo publiée dans le Lancet en 2009 (26). Dans le groupe ustekinumab (n = 76), 24 % des sujets avaient déjà béné-ficié d'un agent biologique contre 31 % dans le groupe placebo (n = 70). Cette étude a permis de mettre en évidence une réponse ACR20 à la 12e semaine de 42,1 % contre 14,3 % dans le groupe placebo (p 0,01). Chez les patients naïfs d'anti-TNFa on retrouve un taux de réponse ACR20 dans le groupe ustekinumab de 45 % vs 35 % en cas d'exposition préalable aux anti-TNFa. Ces résultats nécessitent d'être validés dans des études de phase III tout en sachant qu'à l'heure actuelle l'ustekinumab (Stelara®) est commercialisé dans le psoriasis cutané sévère.

Utilisation de l'apremilast dans le rhumatisme psoriasique

L'apremilast est un inhibiteur oral de la phosphodiesterase IV. Un essai contrôlé versus placebo a été présenté lors de l'ACR 2009 avec une population âgée en moyenne de 51 ans et regroupant 47 % de femmes (27). La durée moyenne d'évolution de la maladie était de 8 ans avec un nombre d'articulations douloureuses moyen de 22 et d'articulations gonflées de 9. Quarante-quatre % des sujets étaient traités de façon concomitante par du méthotrexate. Il s'agissait d'une étude regroupant 204 RP a priori naïfs d'anti-TNFa traités soit par de l'apremilast 20 mg × 2 (n = 69), soit par un placebo (n = 68), soit par de l'apremilast 40 mg/j (n = 67). L'étude du critère principal à la 12e semaine permettait de retrouver une réponse ACR20 entre 40 et 50 % pour l'apremilast 20 mg x 2 et entre 30 et 40 % pour l'apremilast 40 mg/j. Ces résultats peuvent sembler décevants, mais une augmentation du nombre de répondeurs ACR a été observée pendant les 6 mois de l'étude. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les nausées, les diarrhées, les céphalées, rhinopharyngites et asthénie. Huit effets indésirables sévères ont été retrouvés dont 4 dans le groupe placebo.

En conclusion, en cas d'échec d'un anti-TNFa, il était recommandé par la BSR en 2005 (28) de réaliser une rotation vers un autre anti-TNFa et en cas d'échec de cette rotation un autre traitement biologique pouvait être employé (Figure 2). En 2010, les recommandations EULAR pour le traitement du RP vont dans le même sens avec la réalisation d'une rotation vers un autre anti-TNFa en cas d'échec d'un 1er anti-TNFa (29).

Que faire donc en cas d'échec du traitement anti-TNFa à l'heure actuelle ?

Réaliser une rotation entre les agents anti-TNFa disponibles.
Recourir à une thérapeutique innovante en cours de développement : apremilast, rituximab...
Recourir à une thérapeutique déjà commercialisée dans le psoriasis : ustekinumab.
Retourner à un traitement de fond conventionnel : léflunomide, ciclosporine, méthotrexate, salazopyrine.


Références

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