La rhumatologie fait sa révolution thérapeutique

Une nouvelle génération de biomédicaments en cours de commercialisation va révolutionner la prise en charge de nombreuses maladies rhumatismales. L'arthrose touche à elle seule près de 6 millions de personnes dans l'Hexagone...04/11/08


La rhumatologie coûte de plus en plus cher et c'est tant mieux. »

Xavier Le Louët, chef du service au CHU de Rouen aime les formules chocs. Mais derrière ce constat en forme de boutade se cache une réelle révolution thérapeutique. Une batterie de nouveaux traitements et de biothérapies qui vont bouleverser la prise en charge d'un fléau vieux comme l'humanité : les maladies rhumatismales. Cette famille nombreuse comprend des affections dont les causes et les mécanismes d'action sont très différents : arthrose, polyarthrite rhumatoïde, goutte, arthrite juvénile, fibromyalgie... Ces maladies des articulations, parfois invalidantes et toujours douloureuses, concernent des millions de patients en France et pas seulement des personnes âgées. Les nouveaux médicaments présentés la semaine dernière à San Francisco (*) ont confirmé la puissance des traitements biologiques dont l'action complète celle des molécules existantes (lire encadré). « J'ai compté près d'une vingtaine de biothérapies en cours de développement qui vont enrichir notre arsenal thérapeutique », indique le professeur Jean Sibilia, rhumatologue au CHU de Strasbourg.
L'arthrose touche à elle seule près de 6 millions de personnes dans l'Hexagone. « C'est la première cause de handicap. On croyait que c'était de l'usure normale mais, en fait, c'est le cartilage qui s'autodétruit » , précise Francis Berenbaum, chef de service à l'hôpital Saint-Antoine à Paris. Selon ce spécialiste, l'arrivée des biothérapies ouvre la voie à de « nouvelles stratégies pour contrer une maladie dont le coût socio-économique est très élevé » . En fait, l'arthrose résulte de l'élimination de cellules spécialisées (les chondrocytes) qui disparaissent quand elles sont soumises à une trop forte pression de contact. Aux Etats-Unis, le lien entre arthrose et obésité a été démontré, ce qui confirme les origines mécaniques de cette maladie. « L'obésité est le pire ennemi des articulations », ajoute Richard Trèves, rhumatologue au CHU de Limoges. Mais l'arthrose est aussi une maladie inflammatoire. Quand un chondrocyte est étouffé par son entourage, il émet un avertissement qui se propage et finit par entraîner un gonflement puis une déformation de l'articulation. « Une cellule agressée répond par un signal inflammatoire », résume Francis Berenbaum. Au fil du temps, les articulations se grippent de façon irréversible, résultat d'un cercle vicieux où l'inflammation de la membrane synoviale entraîne la destruction progressive des cartilages.

Cellules en détresse
Cette cascade de signaux biochimiques (« pathway ») est un terrain de chasse idéal pour les biothérapies. Ces agents ciblés sont précisément conçus pour intercepter les informations émises par une cellule en détresse. Elles naviguent dans les tissus et savent s'encastrer dans une cellule pour lui interdire de communiquer avec ses voisines. « Elles bloquent le dialogue cellulaire » , résume Jean Sibilia. Une famille joue un rôle majeur dans ces conversations secrètes : les cytokines. Plusieurs centaines de ces agents de transmission ont déjà été identifiés par les biologistes. Chacune d'elles est un médicament potentiel. En fait, les chercheurs tentent de décrypter la succession de messages qui commandent le métabolisme cellulaire. En coupant cette chaîne à un endroit accessible à un médicament « intelligent », on peut espérer ralentir, voire stopper, le processus d'évolution d'une maladie. Résultat : la chasse aux cytokines est devenue un des exercices favoris de l'industrie pharmaceutique.
Ces techniques sont couramment utilisées en cancérologie. Elles commencent à faire leurs preuves pour une maladie rhumatismale moins répandue que l'arthrose mais tout aussi douloureuse : la polyarthrite rhumatoïde (PR). Il s'agit cette fois d'un dérèglement du système immunitaire. Au lieu de protéger l'organisme contre les envahisseurs, les lymphocytes se retournent contre leur propre organisme. La PR fait partie de ces maladies auto-immunes parfois héréditaires et pas toujours bien comprises. « Elle touche environ 350.000 personnes en France et surtout des femmes. Elle entraîne de sévères altérations de la qualité de vie. C'est un problème de santé publique très coûteux en traitements et surtout en absentéisme » , juge Bernard Combe, immuno-humatologue à Montpellier. « Une prise en charge précoce évite la destruction des articulations » , précise le médecin. Une cytokine joue un rôle clef dans ce processus : l'interleukine 6 (IL6). « Elle agit à la fois sur l'inflammation et la destruction des cellules osseuses », précise Maxime Dougados, chef du service rhumatologie à l'hôpital Cochin à Paris. En régulant la production d'IL6, on fait donc d'une pierre deux coups. C'est la cible visée par un anticorps monoclonal développé au Japon par le laboratoire Chugai (tocilizumab). Cette molécule en cours d'homologation en Europe a démontré son efficacité dans le traitement de la PR. « Un patient sur trois est en émission au bout de six mois de traitement » , indique Maxime Dougados.

Médecine de pointe
Grâce à ces nouveautés, la rhumatologie est en train d'acquérir une image de médecine de pointe mieux adaptée à des maladies multiformes et évolutives. «Notre challenge va consister à donner la bonne molécule au bon malade et au bon moment » , confirme Jean Sibilia. « Il faut aussi créer des centres d'éducation des patients pour leur apprendre à mieux gérer la maladie», plaide Maxime Dougados. Une évolution qui concerne aussi les industriels de la pharmacie. Chez Roche, on annonce la couleur sans ambages. « La rhumatologie fait partie de nos axes prioritaires de développement au même titre que l'oncologie », assure Sophie Kornowski-Bonnet, la présidente de la filiale française du groupe suisse. Revers de la médaille déjà vérifié en cancérologie : le prix de ces biomolécules sans commune mesure avec les traitements traditionnels. « Le budget passe de 30 à 50 euros par mois à de 1.000 à 1.500 euros par mois » , précise Bernard Combe.

Une batterie de nouveaux médicaments: Deux voies.
Il existe deux voies principales pour couper la chaîne de communication d'une cellule. La voie externe consiste à bloquer les sites d'entrée du signal sur la membrane extérieure de la cellule. Cette voie fait appel à de grosses molécules qui sont essentiellement des anticorps monoclonaux (MAB ou « monoclonal antibodies »). Ces médicaments sont fabriqués par des organismes vivants (cellules animales, bactéries) par des procédés biotechnologiques complexes et coûteux. Ils sont baptisés « biomédicaments » pour ces raisons. C'est le cas du tocilizumab (qui s'attaque à l'interleukine) en cours d'homologation, du rituximab (anti-CD20) ou de l'epratuzumab (anti-CD22). La voie interne fait appel à des petites protéines qui vont bloquer la cascade signalétique en pénétrant à l'intérieur de la cellule. Les anti-TNF alpha (comme l'etanercept) font partie de cette famille et sont utilisés dans le traitement de la PR depuis près de dix ans. Une enquête présentée à l'ACR semble confirmer que l'usage régulier de ces agents biologiques n'accroît pas le risque de cancer comme on le craignait. « Certains patients sont sous anti-TNF depuis sept ans sans apparents problèmes secondaires », précise Jean Sibilia. Dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde, ces familles de médicaments sont utilisées généralement en association avec le traitement de fond (méthotrexate), qui demeure « incontournable ».

ALAIN PEREZ
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